A edificação da igreja, realizada a partir de 1566, durante o reinado de D. João III, apresenta uma fachada austera.
O interior é de uma só nave com capela-mor ladeada por pequenos altares que abrem para um transepto inscrito, e oito capelas em galerias que correm os alçados laterais. As capelas, agrupadas quatro a quatro, são respetivamente: no alçado lateral direito - Capela da Senhora da Doutrina, Capela de S. Francisco Xavier, Capela de S. Roque e Capela do Santíssimo; no alçado lateral esquerdo - Capela da Sagrada Família, Capela de Santo António, Capela da Senhora da Piedade e Capela de S. João Batista. As janelas rasgadas nas galerias laterais e no alto do coro, permitem todo um jogo de luz, onde contrastam os claros e escuros, proporcionados pela decoração com talhas, pinturas, azulejos e mármores que formam um excelente conjunto de artes decorativas maneirista e barroca, que conferem ao espaço interior uma noção de grande volume. Este tipo de igreja conhecido por "igreja-salão", serviu de modelo a outras, construídas pelos Jesuítas, não só em Portugal, mas também no Oriente e no Brasil.

Grandes panos de superfície da parede da igreja, junto à entrada e ao altar-mor, são revestidos por azulejos em "ponta de diamante" da escola Triana de Sevilha, dos finais de quinhentos. A talha dourada e elementos escultóricos têm um peso significativo na decoração da igreja, destacam-se particularmente nas capelas - da Doutrina, do Santíssimo e da Piedade.
O teto do templo é em madeira e está decorado com uma pintura ilusória que imprime a noção de abóbada.

A capela-mor, foi construída entre 1625 e 1628, por indicação do padre Diogo Monteiro. No retábulo maneirista, em quatro nichos, está representada a iconografia jesuítica, respetivamente, S. Francisco Xavier, Luís Gonzaga, Francisco de Borja e Inácio de Loyola. O conjunto é formado por andares que incluem duas ordens coríntias entre arcos, sobrepujadas por um camarim onde está patente a representação do Santíssimo Sacramento. Este trono, é uma original inovação que permite a mudança de cenário - pois está encoberto por um quadro que se vai substituindo de acordo com as sete épocas litúrgicas. Parte do trabalho do retábulo desta capela deve-se ao artista Sebastião Rodrigues. Este retábulo é significativo na ordenação estilística de outras capelas desta igreja, facto evidente nas capelas de S. Francisco Xavier e da Sagrada Família.

A Capela dedicada ao orago, é a mais antiga (séc. XVI), e segundo a tradição a sua localização corresponde ao da primitiva ermida manuelina de S. Roque (1525-1527). Encontra-se decorada por talha dourada sobre fundo branco, e as paredes estão revestidas por belos azulejos da autoria de Francisco de Matos, datados de 1584.

Merece particular destaque a capela de S. João Batista encomendada aos artistas italianos Luigi Vanvitelli e Nicola Salvi, pelo rei D. João V em 1740, e cuja influência se fez sentir bastante na arte portuguesa. Esta capela, caracterizada estilisticamente por um "neo-classicismo rocaille", utiliza na decoração variados materiais que englobam um conjunto de mármores de Itália e do Oriente, pedras preciosas (ágata, lápis-lazuli, alabastro, ametista, diásporo, entre outras) e bronzes dourados; três grandes quadros (dois laterais e um central) em mosaico, forram as paredes desta capela, representam respetivamente: Anunciação e Pentecostes, e Batismo de Cristo. Os cartões que serviram de modelo a estes painéis devem-se a Agostino Massucci, enquanto a execução dos mosaicos é de Mattia Moretti. O pavimento, também em mosaico, é da autoria de Enrico Enuo. Podem ainda ser vistas diversas imagens atribuídas a Giovanni, Cortadini, Corsini, Ludovisi e Estacheo Werschappel. O arco exterior é encimado pelas Armas Reais Portuguesas entre figuras aladas.

A Sacristia alberga valioso mobiliário (arcazes do século XVII) em madeiras exóticas do Brasil (jacanrandá), com incrustações de marfim. As paredes, ornadas por três séries de pintura sobrepostas até ao teto, são da autoria de mestres portugueses: a primeira fila, foi pintada entre 1619 e 1630, pelo artista maneirista André Reinoso, representa passagens da vida de S. Francisco Xavier; a segunda e terceira fila, são posteriores (colocadas após o terramoto de 1755), relatam a Paixão de Cristo e a Vida de Santo Inácio de Loyola e devem-se, respetivamente, a Vieira Lusitano e a André Gonçalves (?). O teto, em abóbada de berço, possui caixotões pintados com frescos seiscentistas e temática alusiva a Nossa Senhora.

   Museu de S. Roque 
Este espaço, que se encontra adstrito à própria igreja, abrange as construções da Casa Professa da Companhia de Jesus e os anexos e dependências. Possui numeroso espólio constituído por coleções de arte sacra, onde sobressaem - pinturas dos períodos quinhentista e seiscentista, e as alfaias religiosas, paramentos e livros da capela de S. João Batista.

Influência da Companhia de Jesus
As linhas arquitetónicas da Igreja de S. Roque refletem o novo programa religioso saído do Concílio de Trento, e que a Companhia de Jesus, criada em 1534 pelo santo espanhol Inácio de Loyola, introduziu e difundiu largamente em Portugal. Estes cânones regem-se por soluções ecléticas, onde a piedade, a simplicidade e racionalidade, a par de formas utilitárias e económicas, contribuem para o alicerçamento de um esquema inovador que se manteve por um largo período de tempo no nosso país.
A Companhia de Jesus exerceu também larga ação no Ensino, com vários Colégios por eles instituídos, mas a formação ética e intelectual dos nobres, feita por esta instituição, acabou por se revelar demasiado influente o que não convinha ao aumento do poder real. Por outro lado, a ação evengelizadora, levou-a aceitar muitos dos costumes dos povos indígenas, principalmente os do Brasil, e a adotar a defesa daqueles contra a desenfreada exploração de que eram vítimas. Sendo pois, poderosos, cedo começaram a granjear inimizades e intrigas que tiveram como consequência, em 1759, a sua expulsão de Portugal por ordem de D. José I. Só no seculo XIX voltariam a exercer a sua ação, que se mantém até à atualidade.

Capela-mor, Capelas laterais, Coleções de Arte Sacra (Alfaias Religiosas, Paramentaria, Pintura, Livros)

A fachada exterior e a Capela de Santo António, foram reconstruídas após o Terramoto de 1755.

BRITO, Filomena, Roteiro : Igreja de S. Roque, Museu de S. Roque - Santa Casa da Misericórdia de Lisboa, 1985.

LOPES, Flávio, Património Classificado - Arquitectónico e Arqueológico - inventário, vol. II, Lisboa, IPPAR, 1993.