A igreja da Misericórdia de Loulé apresenta o mais expressivo conjunto de elementos manuelinos da arquitetura religiosa da cidade. O seu portal principal, de arco abatido envolto por uma estrutura decorativa festonada, de composição torsa, é o elemento que melhor define essa campanha manuelina. Igualmente manuelina é a janela do segundo registo desta fachada principal, rasgada axialmente em relação ao portal e repetindo, a uma escala bem mais modesta, o festonado torso que envolve o arco de entrada. As semelhanças para com o produto da fachada principal da igreja Matriz de Alte permitem verificar que ambos foram concebidos e executados pela mesma oficina.
As origens do templo estão longe de estar esclarecidas, mas é certo que remontam a períodos anteriores ao reinado de D. Manuel. As escassas informações disponíveis dão conta da provável existência de uma albergaria que, no século XV e por intermédio de D. Afonso V (1471), passou a Hospital, tomando então a designação de Nossa Senhora dos Pobres. Ainda hoje é reconhecível que a igreja foi construída no seio de um conjunto edificado homogéneo mais vasto, que corresponde, na atualidade, ao Hospital de Loulé, mas que, na origem, deveria ter outra configuração.
A passagem de Capela do Hospital a Igreja da Misericórdia aconteceu em 1570, altura em que D. Sebastião ordenou a sua anexação pela Santa Casa da Misericórdia. Por essa mesma altura, o interior foi enriquecido artisticamente, como o prova a tábua alusiva ao Calvário, pintura maneirista inicialmente atribuída a Boaventura dos Reis, o mais importante pintor maneirista por terras de Loulé, mas cujos estudos mais recentes tendem a inviabilizar esta hipótese.
Na segunda metade do século XVII, Hospital e Misericórdia separaram-se. A partir daqui, não se conhecem grandes campanhas arquitetónicas ou decorativas no templo. O atual remate da fachada principal, em frontão curvo levemente abatido e interrompido, ao centro, para formar a base de uma cruz, é o resultado de uma intervenção pontual e modesta pós-terramoto de 1755.
Em frente da igreja, hoje integrado na escadaria de acesso ao templo, e repousando sobre uma coluna moderna, existe o segundo grande elemento manuelino do conjunto: um cruzeiro de dupla face. Numa das faces, a imagem da Virgem com o Menino e, na outra, Cristo na Cruz, remontando ao princípio do século XVI. 
A classificação de monumento nacional abrange o portal e o cruzeiro.

CARRUSCA, Susana, Loulé: Património Artístico. Loulé, Câmara Municipal, 2001, p..