Segundo as Visitações da Ordem Militar de Santiago de 1565, a Ermida de Nossa Senhora da Piedade de Loulé, fora edificada em 1553. O local escolhido foi nas imediações do centro urbano, no alto de um cerro, junto a um importante eixo viário que desde a época romana faz a ligação São Brás – Loulé – Boliqueime.
O primitivo retábulo da capela-mor, já referenciado em 1565, manteve-se ao culto até princípios do século XVIII. Em 1716, o Juiz de Fora de Loulé, Filipe Peixoto de Moura, como Reitor da Confraria de Nossa Senhora da Piedade, ajustou a feitura de um novo retábulo em talha com o mestre farense Gaspar Martins. Esse interessante exemplar do barroco nacional foi vitimado pelo terramoto de 1755, que destruiu parte da ermida nomeadamente a capela-mor.
Na reconstrução efetuada nos anos imediatos, na nova capela-mor foi construído o atual retábulo de talha e no teto uma pintura de perspetiva arquitetónica.
A derradeira campanha de obras ocorreu nos finais do século XIX, tendo-se reformulado a fachada principal e promovido a pintura de painéis figurativos nas paredes laterais.
A festa a Nossa Senhora da Piedade foi mantendo uma grande popularidade e, nos meados do século XX, inicia-se a construção de um novo templo, de enormes dimensões, junto à ermida.
O atual retábulo principal foi construído em 1760 podendo-se atribuir a conceção e a feitura ao entalhador louletano João da Costa Amado. O douramento efetuou-se em 1764, provavelmente pelo mestre pintor e dourador Diogo de Sousa e Sarre, que nesse mesmo ano estofou a imagem da padroeira. Adota o formulário rococó e insere-se na tipologia mais vulgar na região algarvia e que utiliza planta plana ou reta, corpo único com três tramos e ático.
As paredes laterais da capela-mor e da nave foram ornamentadas, nos finais do século XIX, com dez painéis pintados sobre estuque com cenas da Paixão de Cristo. Conforme a inscrição existente num deles, foi responsável por esta obra José Filipe Porfírio, pintor em Faro.
A imagem de Nossa Senhora da Piedade é uma imagem de vulto perfeito com 90cm x 40cm que se insere no formulário maneirista. Foi provavelmente executada por um imaginário farense nos finais do século XVI ou nos princípios do século XVII.