Mosteiro masculino da Ordem de Cister, a sua construção iniciou-se em 1168. Com a sua fundação intimamente ligada à figura de Teresa Afonso, esposa de Egas Moniz, o complexo monástico foi largamente ampliado no século XVII e XVIII, destacando-se um novo e monumental claustro no século XVIII, com traço do arquiteto maltês Carlos Gimach.

Contando no seu espólio com trabalhos de alguns dos maiores nomes da pintura em Portugal, como Vasco Fernandes (Grão Vasco), Bento Coelho da Silveira ou Pascoal Parente, com a extinção das Ordens Religiosas em Portugal em 1834, a igreja foi convertida em igreja paroquial e parte das dependências monásticas vendidas a privados. Classificado Monumento Nacional em 1997, em 2002, ao abrigo de protocolo com a Diocese de Lamego, o Estado Português iniciou o progressivo restauro dos edifícios e espólio.

A integração, em 2009, no Projeto Vale do Varosa, juntamente com mais dois monumentos (Mosteiro de São João de Tarouca e Convento de Santo António de Ferreirim), possibilitou a abertura do espaço ao público em outubro de 2011, espaço onde é ainda possível visitar o núcleo museológico e a exposição "Fragmentos. Expressões da Arte Religiosa do Mosteiro de Santa Maria de Salzedas”.

O Mosteiro de Santa Maria de Salzedas, à semelhança do congénere de São João de Tarouca, é dos mais visitados da região do Douro e Varosa.